Ízig-vérig multidiszciplináris nyári egyetemet rendezett június 11-14. között a Szegedi Tudományegyetemen a Röst Gergely matematikus által vezetett Egészségbiztonság Nemzeti Laboratórium és a szegedi Magyar Molekuláris Medicina Kiválósági Központ (HCEMM). A daganatos betegségek evolúciójával foglalkozó kutatóintézet és az egészségbiztonság nemzeti labor arra vállalkozott, hogy a rákbetegség dinamikájának matematikai modellezéséről tartson workshopot nemzetközi PhD-hallgatóknak.

Valódi rákkutatási projektekből származtak a modellezési feladatok

Röst Gergely elmondta, hogy a nyári egyetemet a floridai Tampa városában működő Moffitt Rákkutatási Központ integrált matematikai onkológiai osztályának hasonló eseményei inspirálták. Az amerikai intézettől és Jeffrey West professzorok a nyári egyetem előadói és gyakorlatvezetői között voltak. Rajtuk kívül a Torinói Politechnikai Intézettől Tommaso Lorenzi, a londoni Imperial College-ból Calum Gabbutt professzor vett részt a programban, amelynek 26 nemzetközi PhD-hallgatóját 112 jelentkező közül választották ki. A doktoranduszok 16 ország kutatóhelyeiről érkeztek Szegedre, olyan top egyetemekről is mint Cambridge vagy Sorbonne.

Röst Gergely matematikus és Joel Brown matematikai onkológus a nyári egyetemen

– Az ötlet az volt, hogy ez a csoport sokszínű legyen, nemcsak földrajzilag vagy intézményileg, hanem szakmai háttér szempontjából is – fejtette ki Röst Gergely. – A nyári egyetem előnye, hogy különböző tudományterületeket hoz össze. Ez a fajta szakértelem-összefonódás kulcsfontosságú a modern tudományban, így a diákok már korán megtanulják, hogyan kell multidiszciplináris környezetben dolgozni. Mindenki másféle háttérrel érkezett, meg kellett tanulniuk együttműködni, és közösen problémákat megoldani. A neves professzorok által tartott kurzusok után a hallgatókat csapatokba osztottuk, ahol egy való életbeli problémán kellett dolgozniuk. Úgy válogattuk össze a csapattagokat, hogy legyen köztük matematikai modellező, biomedicina szakértő és adattudós – így mindenki hozzátehette a saját tudását az adott kutatási problémához. A projektfeladatokat részben a nemzetközi oktatóink, részben a HCEMM rákkutatással foglalkozó kutatócsoportjai adták, és minden feladat egy valódi, kurrens kutatáshoz kapcsolódott.

Az amerikai Moffitt Cancer Center úttörő a rákkutatás matematikai modellezésében. Joel Brown, az intézet matematikai onkológus professzora elmondta, hogy a Moffitt az egyetlen intézmény a világon, ahol egyazon rákkutató központon belül egy teljes osztályt kizárólag a matematikai onkológiának szenteltek.
– Világszerte vannak remek matematikai onkológusok, de itt egy helyen 9 oktató, 30–40 posztdoktor, kutató, doktorandusz és gyakornok dolgozik együtt közvetlenül a klinikai részleg mellett.

A tumorról egyszerre tudunk túl sokat és túl keveset

Beszélgetésünkből kiderült, hogy a matematikai onkológia élenjáró kutatói is különböző szemléletmódokat képviselnek. Közülük Joel Brown evolúciós-ökológiai nézőpontból vizsgálja a rákot, Jeffrey West pedig az ágens-alapú modellezést használó rákkutatás szakértője.

– Hogyan lehet differenciálegyenletekkel rákos daganatot modellezni? – kérdeztük Joel Brown professzortól.
– A rák is egy dinamikus folyamat, folyamatosan változik, akár egy járvány, amelyben egyre több ember fertőződik meg; a fertőzés terjed, majd az emberek meggyógyulnak, immunitást szereznek, aztán elvesztik azt, és közben új variánsok alakulnak ki – magyarázta Joel Brown. – Hasonlóan dinamikus folyamatokat figyelhetünk meg a rák esetében is. A ráknak is van evolúciója, a különböző sejttípusoknak vannak mutációi, valamint megfigyelhetjük a sejtek egészséges populációit is. Megfigyelhetjük, hogyan osztódnak a ráksejtek, milyen gyorsan nő a daganat; mi hajtja a daganat növekedését; melyek a fő beavatkozási lehetőségek, amelyekkel megállíthatjuk vagy lassíthatjuk a tumor növekedését. A tumor tehát nem egy passzív valami, amit csak el kell pusztítani. Folyamatosan változik benne a sejtek összetétele. Ezt próbáljuk matematikai módszerekkel megérteni. Különösen fontos, hogy meg tudjuk-e jósolni, hogyan fog a daganat változni és hogyan fog reagálni a terápiára.

Joel Brown matematikai onkológus gyakorlatot vezet a nyári egyetemen

Joel Brown azt is kifejtette, miért inspirálók számára a Szegedi Tudományegyetemen végzett járványmodellezési kutatások:

– A terápiák jelenleg rendszerint úgy működnek, hogy csak akkor reagálunk, amikor látjuk a rossz helyzetet a betegnél. Pedig előre is lehetne jelezni, hogyan fog viselkedni a tumor, és ennek megfelelően stratégiát lehetne kidolgozni – hangsúlyozta az amerikai onkológus-matematikus. – Ehhez rengeteg klinikai, mikrobiológiai és genomikai adatra van szükség. Ezért izgalmas a párhuzam a járványtani modellezéssel. Az epidemiológiától megtanulhattuk, különösen COVID kapcsán, hogy egy fejlődő-alakuló organizmus mekkora kihívást jelent. Évtizedek óta tudjuk, hogy a rákkezelések legtöbbje azért bukik el, mert a ráksejtek egy idő után ellenállóvá válnak. De ez eddig nem igazán befolyásolta azt, ahogyan a rákot kezeltük, sem pedig azt, hogy milyen adatokat gyűjtöttünk. Mostanában értjük meg igazán, hogy – akárcsak egy járvány esetében – komolyan kell venni a betegség evolúcióját, hogy dinamikus stratégiákat tudjunk kidolgozni, és ne csak statikus tankönyvi receptek szerint kezeljük a beteget. A rákgyógyítás területén jelenleg egyszerre tudunk túl sokat és túl keveset. Amint perspektívát váltunk, rájövünk, hogy jónéhány információ, amit gyűjtöttünk, érdekes, de nem feltétlenül hasznos, miközben a kezelési stratégiához alapvető adataink hiányosak.

A matematika mint gyógyszer

Ez a modellezési szemlélet az amerikai kutató szerint teljesen új gyógyítási stratégiákat kínál, valamint eleve a személyre szabott medicinát feltételezi:

– A személyre szabott orvoslás már most is cél, a jelenlegi gyakorlat mégis eltér tőle. A rákos beteg daganatának először is sokféle jellemzőjét megmérik, és ezek alapján választják ki azt a kezelési protokollt, amely a legjobban támadja a daganatot. A jelenlegi gyakorlatban, ha ez a kezelés működik, akkor ugyanazt a kezelést folytatják addig, amíg már nem hat. Ilyenkor a beteg kezdetben jól reagál a kezelésre, javulást mutat, de a betegség visszatérhet – és az orvos ekkor vált egy úgynevezett második vonalbeli terápiára. Csakhogy innentől már inkább üldözzük a betegséget, mintsem hogy uralnánk. Ez nem kritika, hiszen ezek a kezelések csodálatosak, de a személyre szabott orvoslás jelenlegi formájában az orvos kezdeti vezető szerepe után később már a rák veszi át az irányítást, és mi kezdünk el futni utána. Ilyenkor már csak próbáljuk utolérni a betegséget, nem irányítjuk. Itt egy újabb analógiát vetnék fel Röst Gergely járványmatematikai csapatával: az ő munkájuk is arra irányul, hogy ne csak fussunk a vírusok után, hanem menjünk elébe a dolgoknak. A rák esetében mi azt próbáljuk tanítani, hogy a személyre szabott orvoslásnak nem csak arról kellene szólnia, hogy nagyon sokféle gyógyszerünk van, hanem arról, hogy egyénre szabott algoritmusokat alkalmazunk a kezelés megtervezéséhez – az algoritmus maga a gyógyszer. Minden kezelési ciklus után mérjük az állapotot, és ezek alapján határozzuk meg, hol tartunk a sakkjátszmában – előnyben vagyunk-e vagy veszítünk? Ennek megfelelően módosítjuk a terápiát.

Jeffrey West gyakorlatot tart a daganatos betegségek matematikai modellezéséről rendezett nemzetközi nyári egyetemen

A matematikai modellek azonban, mondja Joel Brown, csak annyira lehetnek jók, amennyire az adatok.

– Ha egy előrehaladott állapotú rákos betegnél vért veszünk, miközben a betegség egy gyorsan változó fázisban van, akkor az adataink korlátozottak lesznek. Hadd mondjak egy konkrét példát: ismerem egy előrehaladott prosztatarákos beteg adatait, akinek az orvosát segítem a döntéshozatalban. Ez a beteg elvileg már meghalt volna a standard ellátás szerint. De mivel heti szinten követjük a betegséget algoritmikus alapú kezeléssel, életben maradt. A PSA-t (prosztatarák antigén) a jelenlegi ellátásban csak 3 vagy 6 hetente mérik. De a rák ez idő alatt sok mindenre képes. Olyan ez, mintha csak 6 hetente néznél rá a házadra – közben lehet csőtörés, áramszünet, elromlik a hűtő. Ez a beteg hajlandó hetente adatokat adni. Szerintünk ennek köszönhető, hogy még életben van. A rendszeres mérésekkel olyan pontosra tudtuk hangolni a modellt, hogy személyre szabhattuk számára. Így nemcsak a gyógyszerek személyre szabásában részesül a betegsége alapján, hanem már saját matematikai modellje is van a saját betegségéről.

Beszélgetés a matematikai onkológiáról: balról jobbra Jeffrey West, Röst Gergely, a cikk szerzője és Joel Brown

A modellezés sokféle módszert követhet

Az amerikai kutatók arra is felhívták a figyelmet, hogy a daganatos betegségek matematikai modellalkotása többféle stratégiára épülhet. Az igazság három hazugság metszéspontján található, jegyzi meg mosolyogva Joel Brown:
– Én magam közönséges differenciálegyenleteket használok a modellalkotáshoz, Jeffrey West kollégám eszköztára viszont az úgynevezett „ágens-alapú modellezés”, amelynél minden egyes sejt különálló ágens a térben, egyedi tulajdonságokkal, és ezek meghatározott szabályok szerint hatnak egymásra. Ez is ugyanazt a jelenséget modellezi, csak más megközelítéssel. A nyári egyetemen volt egy nagyszerű előadás Tommaso Lorenzi professzortól, aki parciális differenciálegyenleteket használ, hogy megragadjon bizonyos jelenségeket. Calum Gabbutt professzor pedig a véletlenszerű mutációkat leíró sztochasztikus modelleket használ. Egyszóval többféle modellezési megközelítés is a rendelkezésünkre áll, így összevethetők és ellenőrizhetők az eredmények.

Jeffrey West szerint a nyári egyetem másik érdekessége az volt, hogy nemcsak a modellezési módszertant, hanem a modellek gyakorlati alkalmazását is tanították. A Moffitt évente szervez nagyon hasonló, rákbetegség modellezésével foglalkozó képzést Floridában.
– Az egyik szegedi PhD-hallgató, Sadegh Marzban, aki Röst Gergely témavezetésével doktorált a szervezeten belüli vírusdinamika témájában, munkájához egy olyan szoftvert használt, amelyet a Moffitt fejlesztett. Az ágens alapú megközelítést aztán a szegediek a kemoterápiával szemben rezisztens sejtek terjedésére is alkalmazták, amiből még egy művészi vizualizáció is készült, amit a matematikai onkológiai hírlevelünk címlapjára tettünk. Úgy hallottam, a szegedi egyetem centenáriuma alkalmából a fő sétálóutcán is ki lett állítva az erről készült plakát. Posztdoktori kutatóként Sadegh az én csoportomba került a Moffitt rákkutató központban – ez is mutatja, milyen szoros a kapcsolat a vírusdinamika és a rákkutatás között. Ez együttműködési láncot, hallgatói mobilitást, jó gyakorlatokat hozott létre – értékelt Jeffrey West professzor.

A Moffitt Cancer Center (Tampa, Florida) matematikai modellezési vízióját Robert Gatenby radiológus dolgozta ki, majd Sandy Anderson matematikus alapította meg 2008 novemberében a rákkutató központ onkológiai matematikai osztályát. Az intézetről bővebben a mathematical-oncology.org weboldalon lehet tájékozódni.